摘要：高龄女性生育力下降，活产率降低，有生育要求时应及时去医院做相关检查，正确评估生育能力及妊娠相关风险，通过助孕技术，如促排卵指导同房（或人工授精）、选用辅助生殖技术和辅助药物（重组人促黄体生成素、生长激素、辅酶Ｑ１０、脱氢表雄酮、雌激素等）及改变生活方式可提高活产率，赠卵可能是最有效的助孕措施。
关键词：高龄；不孕；助孕；体外受精
随着年龄增长，尤其是３５岁之后，女性生育力逐渐降低，表现为妊娠率降低和自然流产率升高、活产率明显下降。究其原因，与卵子质量和数量的降低有关，高龄女性子宫肌瘤、输卵管病变、子宫内膜异位症等患病率的增加也是可能的因素。加拿大妇产科医师协会和美国生殖医学协会均推荐３５岁以上的女性自然试孕超过６个月未孕即开始进行不孕症相关检查，一旦明确存在不孕因素，及时进行助孕治疗。
高龄有生育要求的女性在助孕前更需要详细的孕前保健指导，排除不宜妊娠的疾病，评估排卵功能、输卵管功能，通过窦卵泡计数（ａｎｔｒａｌｆｏｌｌｉｃｌｅｃｏｕｎｔ，ＡＦＣ）、基础性腺内分泌激素水平和抗苗勒管激素（ａｎｔｉ-ｍｕｌｌｅｒｉａｎｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＭＨ）等了解卵巢功能，根据卵巢储备情况制定个体化助孕方案。助孕前应充分告知患者，妊娠期高血压疾病、前置胎盘、剖宫产、早产、低出生体质量儿、小于胎龄儿等妊娠并发症的发生率随孕妇年龄增加而明显升高，使其正确认识高龄妊娠的风险。
高龄有生育要求的女性行助孕的目的是提高每个周期的生殖力，缩短期待自然妊娠试孕失败的时限。常用的措施有：促排卵指导同房或宫腔内人工授精（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ，ＩＵＩ）、体外受精－胚胎移植（ｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒ，ＩＶＦ-ＥＴ）；辅助措施有：重组人促黄体生成素（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ｒ-ＬＨ）、生长激素（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）、辅酶Ｑ１０（ｃｏｅｎｚｙｍｅＱ１０，ＣｏＱ１０）、脱氢表雄酮（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＤＨＥＡ）的使用、雌激素预处理；改变生活方式、赠卵治疗等。高龄有生育要求的女性常用的助孕措施如下。
１促排卵指导同房或ＩＵＩ使用促排卵指导同房或促排卵后ＩＵＩ治疗的妊娠率及活产率明显低于ＩＶＦ。但如果女方年龄＜４０岁且卵巢储备评估尚可，可先试行促排卵指导同房或促排卵后ＩＵＩ治疗３个周期，若未孕则行ＩＶＦ；如果患者卵巢储备评估较差，可直接考虑行ＩＶＦ治疗。
２ＩＶＦ-ＥＴ技术促排卵方案的选择：高龄不孕女性助孕常用的方案有短方案、拮抗剂方案、微刺激方案、黄体期促排卵方案、双刺激方案、自然周期取卵等。不同的促排卵方案之间没有绝对优劣，要综合考虑患者年龄、卵巢储备功能、既往ＩＶＦ-ＥＴ促排卵的用药及效果、经济条件、主观意愿等多种因素，充分知情告知、综合决策、酌情选择。增加促性腺激素（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，Ｇｎ）剂量虽然可能增加获卵数，但能否改善妊娠结局仍有争议。有研究显示高剂量Ｇｎ反而获得更低的妊娠率和活产率。
３.１ｒ-ＬＨ的使用
卵泡刺激素（ｆｏｌｌｉｃｌｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｈｏｒｍｏｎｅ，ＦＳＨ）和促黄体生成素（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＬＨ）均是卵泡发育所必需的，大部分患者内源性的ＬＨ即可满足卵泡的发育，但部分ＩＶＦ助孕患者添加ｒ-ＬＨ可能会获益。２０１１年亚太共识推荐＞３５岁的女性从促排卵第６天开始添加ｒ-ＬＨ可能会改善妊娠结局。
３.２ＧＨ的应用
ＧＨ主要是通过上调胰岛素样生长因子-１（ｉｎｓｕｌｉｎ-ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ-１，ＩＧＦ-１）来发挥作用，促进卵泡生长发育，可以与Ｇｎ同时使用，也可以在促排卵前一个周期使用。２０１０年的Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价显示，ＧＨ能显著提高卵巢反应不良患者的活产率，但不能分辨是哪部分患者受益。Ｍｅｔａ分析结果显示，ＧＨ能增加卵巢储备减退患者人绒毛促性腺激素（ｈｕｍａｎｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ＨＣＧ）日雌二醇的水平、获卵数及胚胎数，但胚胎种植率和临床妊娠率没有显著性差异，ＧＨ显著改善卵巢储备减退患者妊娠结局的证据尚不充分。
３.３ＣｏＱ１０的使用
动物实验结果显示，生殖细胞老化伴随线粒体功能的紊乱，进而导致氧化磷酸化作用减弱和三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）含量减少，补充ＣｏＱ１０可以逆转年龄增加导致的卵子质量和数量的降低。ＣｏＱ１０预处理后高龄女性胚胎非整倍体率低于对照组，但差异无统计学意义，ＣｏＱ１０能否改善高龄女性妊娠结局仍需进一步研究。
３.４ＤＨＥＡ的使用
卵泡内的雄激素能促进颗粒细胞分泌ＡＭＨ，抑制卵泡的闭锁并通过增加ＦＳＨ受体进而促进卵泡的生长发育。动物实验表明ＤＨＥＡ能促进始基卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡的发育。随年龄增长，女性血清总睾酮、游离睾酮及ＤＨＥＡ的浓度逐渐降低，Ｍｅｔａ分析和Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价研究提示，对卵巢储备降低或卵巢反应不良的患者，ＤＨＥＡ预处理可能提高临床妊娠和活产率，一般用法为每日３次，每次２５ｍｇ，连用至少２个月。但证据级别较低，ＤＨＥＡ的疗效及安全性仍需设计良好的随机临床试验来验证。另有研究显示，ＤＨＥＡ和ＣｏＱ１０联合使用与单独使用ＤＨＥＡ相比能增加卵巢储备减退患者的ＡＦＣ和卵巢的反应性。
３.５雌激素预处理
采用超生理剂量的雌激素制剂，一般口服戊酸雌二醇４ｍｇ／ｄ，从黄体期开始使用，用至月经来潮停药，抑制黄体期ＦＳＨ水平升高，从而抑制卵泡在黄体期的提早发育，促排卵时卵泡能同步发育，减少周期取消率，可能会增加临床妊娠率。
４改变生活方式随着体质量的增加，卵巢储备减退女性的ＡＭＨ水平和获卵数会降低，受精率和临床妊娠率也会随着下降，肥胖患者表现尤其明显。动物实验结果提示减少能量摄入能延缓衰老。减少能量摄入后，老鼠卵子染色体异常发生率明显降低，促排卵后能产生更多的卵子且受精后胚胎能更好的发育。因此，高龄女性通过饮食运动调整减少能量摄入及降低体质量，有可能改善生育结局。
５赠卵治疗使用赠卵行助孕治疗是目前解决高龄女性不孕最有效的助孕措施，妊娠率主要取决于赠卵者的年龄。另一方面，随孕妇年龄增加，母体及产科并发症发生率升高，包括产妇死亡、高血压、糖尿病、早产、低出生体质量儿等。因此，虽然有６３岁女性接受供卵后妊娠并生育的个案报道，但是对５０岁以上女性是否可以接受供卵助孕存在争议。必须充分告知接受赠卵的高龄不孕女性，根据原卫生部关于人类辅助生殖技术规范的有关规定，仅有人类辅助生殖治疗周期中剩余的卵母细胞可作为赠卵，且每位供卵者最多只能使５名女性妊娠；受社会伦理及道德观念的影响，供卵者极少，远不能满足临床需求。在实际操作过程中，应当严格掌握适应证和禁忌证，使有限的宝贵卵母细胞资源得到合理充分利用。
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